①研究員張宏

②研究員陳暢

③研究員李國(guó)紅（左）與研究員朱平在30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)發(fā)布會(huì)上

④研究員柳振峰

⑤FEI Tecnai 20 透射電子顯微鏡

⑥研究員朱冰（中）與學(xué)生

■本報(bào)記者 李晨陽(yáng)

穿起白大褂，戴上藍(lán)手套，坐在冷凍電鏡前，探向生物最“微”“妙”的結(jié)構(gòu)，求索生命最“精”“深”的奧秘——這份神秘得甚至有些神圣的使命，在生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室里，不過(guò)是每天都在開(kāi)展的日常工作。

探路：結(jié)構(gòu)與功能共舞

結(jié)構(gòu)決定功能，功能反映結(jié)構(gòu)——結(jié)構(gòu)與功能之間的精妙關(guān)系，是生命科學(xué)永恒的主題。

而生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室30年來(lái)的學(xué)科發(fā)展，正是從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)出發(fā)，逐漸走向功能研究與結(jié)構(gòu)研究融合發(fā)展的歷程。

1989年，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所（以下簡(jiǎn)稱生物物理所）在原有的分子酶學(xué)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)上，申請(qǐng)成立了“生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”。當(dāng)時(shí)，該重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的三大主要研究方向——分子酶學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物膜，分別由鄒承魯、梁棟材、楊福愉3位學(xué)術(shù)名家牽頭，在國(guó)內(nèi)外都有一定前沿優(yōu)勢(shì)。

隨著國(guó)際生命科學(xué)領(lǐng)域的迅猛發(fā)展和結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的日新月異，人們開(kāi)始重新審視重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究方向。

“過(guò)去解析一個(gè)分子結(jié)構(gòu)需要好幾年時(shí)間，后來(lái)發(fā)展到只需幾個(gè)星期，科研人員有了更多時(shí)間去思考：我們?yōu)槭裁匆�去研究這個(gè)分子？結(jié)構(gòu)背后真正重要的生物學(xué)問(wèn)題又是什么？”生物物理所所長(zhǎng)許瑞明說(shuō)。

2011年，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)術(shù)委員會(huì)提出重新凝練學(xué)科方向。經(jīng)過(guò)一系列探索和實(shí)踐，新的四大研究方向逐漸成型：膜蛋白結(jié)構(gòu)與功能研究；重要疾病發(fā)生與防御的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)；染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)理；細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)形成與穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)控機(jī)制。

“光看名字，就能感到濃濃的‘功能’味道。”生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任陳暢解釋道，“相比傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，功能相關(guān)的研究要復(fù)雜得多，相當(dāng)于從靜態(tài)走向動(dòng)態(tài)，從局部走向體系——這對(duì)研究團(tuán)隊(duì)的規(guī)模和質(zhì)量提出了更高要求。”

為此，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在引人和用人方面有意識(shí)地謀篇布局。“一方面立足傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，培養(yǎng)原有人才，引入相關(guān)人才；另一方面抓住機(jī)會(huì)引進(jìn)某一領(lǐng)域特別出色的人才，然后圍繞他去建設(shè)一個(gè)新的團(tuán)隊(duì)。同時(shí)，還要給結(jié)構(gòu)研究和功能研究的人才充分的交叉和交流機(jī)會(huì)。”許瑞明說(shuō)。

探求：強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手攻難關(guān)

“我在美國(guó)一直想做的研究，直到回國(guó)后，才在生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室有了突破。”生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任李國(guó)紅說(shuō)。

“30納米染色質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)是困擾科學(xué)家40多年的難題了。”他告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“表皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞……它們的DNA序列或遺傳信息都一樣，卻能通過(guò)選擇性閱讀和表達(dá)不同的DNA序列或遺傳信息，形成完全不同的細(xì)胞表型。這個(gè)所謂的‘選擇性閱讀和表達(dá)’問(wèn)題，用經(jīng)典遺傳學(xué)理論很難回答，只能從細(xì)胞核內(nèi)遺傳信息的載體——染色質(zhì)及其結(jié)構(gòu)上去尋找答案。”

長(zhǎng)期以來(lái)，染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)及其動(dòng)態(tài)調(diào)控就像一只“黑匣子”。由于研究技術(shù)手段的局限、樣品制備方法的欠缺，讓科學(xué)家面對(duì)這種直徑約30納米的染色質(zhì)纖維，就像盲人摸象一般束手無(wú)策。

幸運(yùn)的是，在生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)期研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及表觀遺傳學(xué)的李國(guó)紅與擅長(zhǎng)冷凍電鏡技術(shù)的朱平、擅長(zhǎng)結(jié)構(gòu)解析的許瑞明，組成一個(gè)富有戰(zhàn)斗力的攻堅(jiān)小分隊(duì)。與此同時(shí)，在時(shí)任所長(zhǎng)徐濤等領(lǐng)導(dǎo)的大力支持下，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的電鏡平臺(tái)購(gòu)進(jìn)了當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的冷凍電鏡，為攻堅(jiān)小分隊(duì)創(chuàng)造了優(yōu)越的實(shí)驗(yàn)條件。

“地利”加上“人和”，科學(xué)家們終于得到了分辨率高達(dá)11埃的30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，揭示了一種全新的、由4個(gè)核小體扭曲形成的左手雙螺旋結(jié)構(gòu)。同時(shí)，一種叫做“FACT”的“組蛋白伴侶”分子，可以選擇性地把這個(gè)“四核小體結(jié)構(gòu)單元”打開(kāi)。

“這就相當(dāng)于一個(gè)特異性調(diào)控基因表達(dá)的‘開(kāi)關(guān)’。”李國(guó)紅說(shuō)，“當(dāng)4個(gè)核小體折疊在一起形成‘四核小體結(jié)構(gòu)單元’時(shí)，這段基因就處于相對(duì)緊密的抑制狀態(tài)，當(dāng)‘FACT’把它們打開(kāi)時(shí)，就能促進(jìn)這一染色質(zhì)片段上的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。”

這項(xiàng)成果2014年發(fā)表于《科學(xué)》雜志后，在國(guó)際學(xué)術(shù)界引起轟動(dòng)，不僅先后入選“十八大以來(lái)中國(guó)科學(xué)院重大創(chuàng)新成果”和“中國(guó)科學(xué)院‘十二五’標(biāo)志性重大進(jìn)展核心成果”，還陸續(xù)被收入多本國(guó)內(nèi)外知名的生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)本科教材。

探賢：不拘一格引人才

30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)解析這項(xiàng)工作，再次彰顯了結(jié)構(gòu)研究與功能研究、科研人才與技術(shù)人才強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的巨大能量。而生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)在人才的引進(jìn)和配伍上“精打細(xì)算”。

2014年，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室收到了一份求職申請(qǐng)和簡(jiǎn)歷，來(lái)自主要從事冷凍電鏡研究的章新政。在眾多申請(qǐng)者中，他發(fā)表的論文并不特別突出，但生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任張宏看過(guò)他的材料后說(shuō)：“我必須要見(jiàn)見(jiàn)這個(gè)人。”

面試中，章新政講述的一段經(jīng)歷讓大家印象深刻——在美國(guó)做博士后時(shí)，他解析了一個(gè)病毒結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)結(jié)構(gòu)解析出的核酸序列跟數(shù)據(jù)庫(kù)里的測(cè)序數(shù)據(jù)不一樣。經(jīng)過(guò)核對(duì)，證明是數(shù)據(jù)庫(kù)里的信息出了錯(cuò)。

“能夠通過(guò)冷凍電鏡信號(hào)把核酸序列推導(dǎo)出來(lái)，說(shuō)明他的技術(shù)手段、數(shù)據(jù)質(zhì)量和算法都極強(qiáng)。”當(dāng)時(shí)參與面試的生物物理所副所長(zhǎng)朱冰回憶說(shuō)，“當(dāng)時(shí)我們就說(shuō)，這樣的人必須要，因?yàn)樗�有出眾的一技之長(zhǎng)。”

章新政入職后，與重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室里擅長(zhǎng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的科學(xué)家們展開(kāi)了密切合作，短短幾年間，就連續(xù)產(chǎn)出了一系列重要成果。

2016年，章新政和致力于光合作用研究的柳振峰研究組、常文瑞／李梅研究組通力合作，在國(guó)際上首次解析了高等植物的光系統(tǒng)II—捕光復(fù)合物II超級(jí)膜蛋白復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)，該成果入選“2016年中國(guó)十大科技進(jìn)展”。

“傳統(tǒng)的晶體學(xué)方法解決不了這個(gè)問(wèn)題。”生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任柳振峰說(shuō)：“我們之所以能針對(duì)領(lǐng)域內(nèi)的傳統(tǒng)難題做出別人做不出的成果，很大程度上得益于生物物理所對(duì)人才、技術(shù)方法和儀器設(shè)備的重視和積累。”

這份重視，不僅體現(xiàn)在對(duì)章新政等技術(shù)研發(fā)人才的求賢若渴上，也體現(xiàn)在生物物理所對(duì)搭建國(guó)際一流的生物大分子研究平臺(tái)的重視和投入。

探索：科研路上“兩條腿”

如果說(shuō)科學(xué)精神和探索精神是科研的“道”，那么，先進(jìn)的儀器和高超的技術(shù)就是科研的“器”——“道”與“器”缺一不可，不能分割。

“結(jié)構(gòu)與功能、科學(xué)與技術(shù)，就像科研路上的‘兩條腿’—— 一條腿邁出去了，另一條腿自然要跟上。”生物物理所科技處處長(zhǎng)許航說(shuō)。

對(duì)這一點(diǎn)，生物物理所和生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室有著深刻而獨(dú)到的理解。生物物理所建立早期，許多先進(jìn)科研儀器對(duì)中國(guó)禁運(yùn)。生物物理所不僅開(kāi)設(shè)工廠，自主研發(fā)并生產(chǎn)離心機(jī)、顯微鏡、X光機(jī)等儀器設(shè)備，還向國(guó)內(nèi)所有有需要的單位開(kāi)放。

“隨著時(shí)代發(fā)展，這些工廠逐漸解散，但生物物理所重視儀器技術(shù)、重視設(shè)備共享的文化傳承下來(lái)。”許瑞明說(shuō)，“與此同時(shí)，生物物理所注重學(xué)科交叉的傳統(tǒng)，以及人員學(xué)科背景的多樣性，都有助于研究所走在技術(shù)探索和設(shè)備開(kāi)放的前沿。”

生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任徐濤院士，致力于發(fā)展光電融合超分辨生物顯微成像系統(tǒng)，主持了國(guó)家自然科學(xué)基金委首批重大科研儀器研制專項(xiàng)。歷經(jīng)4年多的時(shí)間，研制出了處于國(guó)際領(lǐng)先水平的設(shè)備級(jí)系統(tǒng)，并在超分辨成像領(lǐng)域取得了一系列相關(guān)的研究成果。由于該項(xiàng)目進(jìn)展順利、成果突出，被國(guó)家自然科學(xué)基金委列為第一個(gè)提前1年結(jié)題的研制專項(xiàng)。

孫飛研究員自從博士畢業(yè)到生物物理所，就一直致力于發(fā)展冷凍電鏡技術(shù)。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，建立了一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、顯著獨(dú)創(chuàng)性的國(guó)際領(lǐng)先的冷凍電鏡技術(shù)，打造了生物成像中心這一我國(guó)生命基礎(chǔ)研究領(lǐng)域最強(qiáng)的冷凍電鏡技術(shù)支撐機(jī)構(gòu)。

2015年，從事超分辨率成像研究的李棟研究員的加入，使得生物物理所成像技術(shù)研究更上一層樓，他發(fā)明的掠入射結(jié)構(gòu)光超分辨成像技術(shù)入選2018年度中國(guó)十大科學(xué)進(jìn)展。

在國(guó)家重大科研基礎(chǔ)設(shè)施和大型科研儀器開(kāi)放共享評(píng)價(jià)考核中，生物物理所連續(xù)兩年評(píng)分位列第一。其中依托該所建立的中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)，被譽(yù)為科研儀器共享的“業(yè)內(nèi)標(biāo)桿”之一。

“這個(gè)平臺(tái)實(shí)際上是生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的重要支撐。”許瑞明說(shuō)。

引進(jìn)最先進(jìn)的儀器設(shè)備，交給最專業(yè)的人管理使用，這些做法助力重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入良性的發(fā)展模式。

“近年來(lái)很多備受矚目的研究成果，都離不開(kāi)生物物理所在設(shè)備平臺(tái)上的布局。”生物物理所研究員江濤說(shuō)，“我們還幫助國(guó)內(nèi)多家單位建設(shè)了先進(jìn)的儀器平臺(tái)，其中就包括在去年饒子和、王祥喜團(tuán)隊(duì)解析非洲豬瘟病毒顆粒結(jié)構(gòu)中作出重要貢獻(xiàn)的上海科技大學(xué)電鏡平臺(tái)。”

在許瑞明看來(lái)，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“結(jié)構(gòu)與功能并重，科學(xué)與技術(shù)并舉”的特色從未改變。“生命科學(xué)的領(lǐng)域很廣，誰(shuí)也不可能包打天下。我們能做的，就是在自己最有特色的地方繼續(xù)深耕下去。”他說(shuō)。

堅(jiān)守與創(chuàng)新

有人說(shuō)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家特別容易發(fā)文章，只要“打一槍換一個(gè)地方”，自有源源不斷的分子結(jié)構(gòu)等著他們?nèi)ソ馕�。但在以結(jié)構(gòu)生物學(xué)起家的生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，大家卻并不這么想。

1998年，柳振峰來(lái)到生物物理所常文瑞課題組，成為一名碩博連讀研究生。在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，他選擇了一個(gè)具有高度挑戰(zhàn)性的課題——菠菜捕光復(fù)合物的結(jié)晶和結(jié)構(gòu)解析。

廣泛存在于綠色植物中的捕光復(fù)合物，是地球上含量最豐富的一種膜蛋白。科學(xué)家們對(duì)它既熟悉又陌生——當(dāng)時(shí)國(guó)際上還沒(méi)有解析出植物捕光復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，大家都期待這項(xiàng)研究能早日獲得突破，進(jìn)而精細(xì)分析該復(fù)合物中的能量傳遞路徑。

這項(xiàng)課題的難度可想而知，有師兄好心勸柳振峰：“這個(gè)課題太難，有可能做不出來(lái)，當(dāng)心耽誤你畢業(yè)！”

但柳振峰堅(jiān)持下來(lái)了。“我就覺(jué)得這項(xiàng)工作很有意思，也很有意義”。在研究過(guò)程中，他遇到許多坎坷，一卡殼就是將近4年。終于在延期畢業(yè)近1年后，在《自然》上發(fā)表論文，解析了菠菜捕光復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.72埃。這項(xiàng)工作得到了國(guó)際同行的高度認(rèn)可，至今仍有新發(fā)表的研究在引用他們當(dāng)年發(fā)表的論文和使用他們上傳到蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

“這讓我深感自己工作的重要性，在與分子遺傳、生物化學(xué)等領(lǐng)域的科學(xué)家交流時(shí)，我發(fā)現(xiàn)他們迫切需要結(jié)構(gòu)生物學(xué)的成果來(lái)促進(jìn)他們的工作。”柳振峰說(shuō)。

2016年，已成為生物物理所研究員的柳振峰再次在《自然》上發(fā)表重大突破，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功應(yīng)用單顆粒冷凍電鏡方法解析出菠菜光系統(tǒng)II—捕光復(fù)合物II超級(jí)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，這一成果還入選了“2016年中國(guó)十大科技進(jìn)展”。

時(shí)隔12年的兩篇《自然》論文，串起了柳振峰的科研歲月——“比起盲目追求發(fā)文章，我更希望在科學(xué)問(wèn)題的引導(dǎo)下，在光合作用這個(gè)領(lǐng)域里做出成體系的工作。”

生物物理所研究員王磊對(duì)此也深有感觸。

上世紀(jì)80年代，鄒承魯?shù)热嗽谏�物物理所開(kāi)展了“胰島素A、B鏈相互作用的研究”。其間王志珍使用蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶PDI幫助胰島素的重組折疊。1993年，王志珍和鄒承魯共同提出假說(shuō)：“PDI既是酶又是分子伴侶”，并進(jìn)一步為假說(shuō)提供了一系列翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。但有一個(gè)問(wèn)題一直難以解答——是什么機(jī)制促成了PDI這兩種功能的發(fā)揮和轉(zhuǎn)化？

2020年3月，王磊等人的一項(xiàng)最新研究顯示，一個(gè)磷酸化分子開(kāi)關(guān)可以決定PDI兩種功能的轉(zhuǎn)化，并且這一功能轉(zhuǎn)化對(duì)細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下維持存活十分重要——這個(gè)結(jié)果，詮釋并豐富了鄒承魯和王志珍兩位前輩提出的科學(xué)論斷。

王磊說(shuō)：“從1985年算起，我們實(shí)驗(yàn)室對(duì)PDI分子的研究已經(jīng)有35年了，但這個(gè)問(wèn)題沒(méi)有過(guò)時(shí)，仍顯示蓬勃的生命力。在這樣一個(gè)有傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室里，做出來(lái)的工作才更加有味道。”

鄒承魯曾在《科學(xué)研究五十年的點(diǎn)滴體會(huì)》一文中寫道：“創(chuàng)新出于積累，積累可以是個(gè)人積累，也可以是本人所在單位的長(zhǎng)期積累。”正是這種在一個(gè)領(lǐng)域里堅(jiān)守深耕的文化傳統(tǒng)，讓生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室能夠不斷積累、不斷創(chuàng)新，不斷從單純的分子結(jié)構(gòu)解析走向?qū)ι�命更深刻的理解。（李晨�?yáng)）

生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)介

生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室1989年經(jīng)國(guó)家計(jì)劃委員會(huì)批準(zhǔn)，依托中科院生物物理研究所建設(shè)，1991年1月通過(guò)驗(yàn)收并正式開(kāi)放運(yùn)行。

實(shí)驗(yàn)室主要針對(duì)生命科學(xué)前沿和人口健康領(lǐng)域的重大科學(xué)問(wèn)題，開(kāi)展生物大分子結(jié)構(gòu)與功能、相互作用與動(dòng)態(tài)變化的基礎(chǔ)研究，致力于從分子、細(xì)胞乃至個(gè)體水平揭示生命活動(dòng)的基本規(guī)律，努力成為開(kāi)拓生命科學(xué)前沿領(lǐng)域、產(chǎn)出重大成果的國(guó)際一流生物大分子研究基地，為解決人口健康、醫(yī)藥生物技術(shù)等領(lǐng)域的重大問(wèn)題提供基礎(chǔ)理論和技術(shù)方法支撐。

目前實(shí)驗(yàn)室的重要研究方向?yàn)椋褐匾�疾病發(fā)生與防御的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)理，細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)形成與穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)控機(jī)制和膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究。

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