顧方舟

1961年，顧方舟向周恩來總理匯報(bào)

■湯國(guó)星 劉靜

編者按

被網(wǎng)友們親切稱為“糖丸爺爺”的顧方舟去世了，許多媒體紛紛寫文章紀(jì)念。對(duì)于顧方舟團(tuán)隊(duì)在研制糖丸臨床檢驗(yàn)階段的故事，很多媒體有如下描述：

“為了孩子，他選擇豁出去！歷盡千辛萬苦，第一批脊髓灰質(zhì)炎疫苗終于生產(chǎn)出來并在猴子身上實(shí)驗(yàn)成功！但問題來了，在猴子身上實(shí)驗(yàn)成功并不等于人體試驗(yàn)成功。怎么辦？顧方舟毅然決然地喝下了第一瓶疫苗。顧方舟真的是用生命在做試驗(yàn)，一旦疫苗失效，等待顧方舟的只有兩條路，終身癱瘓或者死亡。慶幸的是，他闖過了這一關(guān)。10天之后，試藥的人員安然無恙。過了成年人這關(guān)，還有孩子。對(duì)成人有效，對(duì)孩子，不一定。顧方舟含淚給自己家孩子喝下全中國(guó)第一批‘脊灰’疫苗。經(jīng)過10天非人的煎熬，孩子一切正常，試驗(yàn)成功。中國(guó)‘脊灰’疫苗I期人體試驗(yàn)，就這樣進(jìn)行了，就這樣成功了。他們是用生命在做試驗(yàn)。”

這些描述煽情有余，但某種程度上夸大了事實(shí)。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院黨委宣傳部原部長(zhǎng)、“老科學(xué)家學(xué)術(shù)成長(zhǎng)資料采集工程”顧方舟采集小組負(fù)責(zé)人劉靜告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，在糖丸研制進(jìn)入最后臨床檢驗(yàn)階段時(shí)，顧方舟和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)糖丸的安全有充分的自信，當(dāng)然，如果一點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)都沒有還做試驗(yàn)干嘛？顧方舟說“我自己的孩子不吃，讓別人孩子去吃，這不太仗義。”沒有個(gè)別媒體宣傳的冒著癱瘓或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，更沒有非人的煎熬。

糖丸疫苗的研制過程凝結(jié)了很多單位、很多人的努力和付出，采集小組訪談?lì)櫡街蹠r(shí)，他多次表示糖丸疫苗的問世是很多人共同奮斗的結(jié)果。

當(dāng)此際，本報(bào)編輯邀請(qǐng)劉靜、湯國(guó)星細(xì)述糖丸研制背后的“真故事”，一則正本清源，再則致敬消滅“脊髓灰質(zhì)炎”的顧方舟團(tuán)隊(duì)。

每逢傳染病高發(fā)季，醫(yī)院的疫苗接種室里總是愁云慘霧。父母?jìng)冘浻布媸�，使出渾身解�?shù)哄著孩子打疫苗。但若要問上世紀(jì)60年代后出生的人童年接種“脊髓灰質(zhì)炎”疫苗的經(jīng)歷，留給他們的肯定是“甜蜜”的回憶：幼兒園的小朋友們排著隊(duì)，一個(gè)接一個(gè)由大夫喂一粒糖丸。這就算“打完疫苗”啦！

可在“脊灰”活疫苗糖丸剛剛制備出來的臨床檢驗(yàn)階段，即使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部合格，最后一道人體檢驗(yàn)關(guān)卡依然存在風(fēng)險(xiǎn)可能。拿誰的孩子來做臨床檢驗(yàn)？“脊灰”活疫苗研制組長(zhǎng)顧方舟帶來了自己的兒子小東。他的想法樸素又無畏：我自己的孩子不吃，讓別人孩子去吃，這不太仗義。

臨危受命

2000年10月29日，日本京都。世界衛(wèi)生組織西太區(qū)消除脊髓灰質(zhì)炎證實(shí)委員會(huì)召開會(huì)議，正式宣布世界衛(wèi)生組織西太區(qū)已經(jīng)無野毒株脊髓灰質(zhì)炎病毒的傳播。中國(guó)正是這一區(qū)域包括的37個(gè)國(guó)家與地區(qū)之一。

時(shí)間退回到43年前的1957年，南寧的夏季酷熱難忍，但孩子的家長(zhǎng)們卻紛紛把孩子關(guān)在屋里，并且緊閉門窗。屋外，一種名為“脊髓灰質(zhì)炎”的病毒性疾病正在蔓延。這種俗稱小兒麻痹的病癥令人聞風(fēng)喪膽，罹患兒童非死即殘。病毒將腰椎脊髓破壞了，輕則腿瘸，重則癱瘓。如果病毒侵犯頸椎，手就不能動(dòng)了。更嚴(yán)重的是侵犯延髓，病毒破壞了呼吸中樞神經(jīng)，患兒會(huì)因無法自主呼吸死亡。

這年7月的一天，顧方舟接到了面見時(shí)任衛(wèi)生部副部長(zhǎng)崔義田的緊急通知。彼時(shí)，他剛獲得蘇聯(lián)醫(yī)學(xué)科學(xué)院副博士學(xué)位回國(guó)不到兩年，正在北京北郊的小湯山和實(shí)驗(yàn)室同事如火如荼地做著乙型腦炎研究。崔部長(zhǎng)見到顧方舟，顧不上寒暄，直接開門見山：先放下腦炎的研究，專職搞脊髓灰質(zhì)炎的防控。

當(dāng)時(shí)的上海“脊灰”肆虐，除了病毒來勢(shì)洶洶之外，還有很大一部分是誤診病例。作為診斷病例，我國(guó)第一例“脊髓灰質(zhì)炎”病例報(bào)告是協(xié)和醫(yī)學(xué)院謝少文教授1930年提出的。后來又有一些報(bào)告，均為散發(fā)的臨床病例，但沒有病原學(xué)的證明。

顧方舟想，要想控制病情，首先要建立分離病毒和定型的方法。

臨危受命。顧方舟帶著實(shí)驗(yàn)組去上海傳染病醫(yī)院和兒童醫(yī)院找臨床病例，從臨床確診和疑似“脊灰”的住院患兒中，收集到726份類便標(biāo)本，取其中344份標(biāo)本分離病毒。在344份標(biāo)本中，有281份標(biāo)本確診為“脊灰”，63份為非“脊灰”，屬于乙型腦炎或腦膜炎等。他們用猴腎單層上皮細(xì)胞培養(yǎng)法分離出病毒140株。經(jīng)過定型，確定“脊灰”病毒的有116株。在116株病毒中，I型97株，占83.6％；Ⅱ型15株，占12.9％；Ⅲ型4株，占3.5％。

自此，“脊灰”病毒的分離與定型方法在我國(guó)建立，而且第一次用病毒學(xué)和血清學(xué)方法，證實(shí)我國(guó)的“脊灰”流行以I型為主。

死疫苗還是活疫苗

1959年3月，春寒料峭。奉衛(wèi)生部醫(yī)科院委派，顧方舟啟程蘇聯(lián)，學(xué)習(xí)“脊灰”死疫苗的生產(chǎn)技術(shù)，在祖國(guó)西南的昆明，“脊灰”死疫苗生產(chǎn)基地已經(jīng)緊急上馬了。作為帶頭人，與他同行的有醫(yī)科院病毒學(xué)系的董德祥、衛(wèi)生部北京生物制品研究所的聞仲權(quán)、衛(wèi)生部成都生物制品研究所的蔣競(jìng)武。為保證任務(wù)圓滿完成，行前每個(gè)人的任務(wù)分工明確：董德祥主攻病毒分離，聞仲權(quán)主攻組織培養(yǎng)，蔣競(jìng)武主攻疫苗生產(chǎn)工藝，顧方舟抓總，他們要在短期內(nèi)學(xué)習(xí)掌握全套的“脊灰”死疫苗生產(chǎn)技術(shù)。抵達(dá)莫斯科后，蘇聯(lián)保健部把他們安排在俄羅斯聯(lián)邦疫苗與血清研究所，那個(gè)研究所正在研制“脊灰”死疫苗。

制備疫苗的原理搞清楚容易，但順利生產(chǎn)則很艱難：生產(chǎn)死疫苗首先需要培養(yǎng)“脊灰”病毒，病毒培養(yǎng)出來后，用福爾馬林把它殺死，然后經(jīng)過一系列的處理，再培養(yǎng)出來的疫苗就是“死疫苗”。在生產(chǎn)過程中需要一種叫199的培養(yǎng)液，里邊的成分有幾十種氨基酸和小胎牛血清，另外還有其他的成分等，非常復(fù)雜也十分昂貴。

在弄清楚生產(chǎn)工藝流程后，顧方舟敏銳發(fā)現(xiàn)死疫苗不適合中國(guó)國(guó)情。因?yàn)楣に噺?fù)雜，實(shí)施繁瑣，尤其是昂貴的價(jià)格無法滿足全國(guó)的需求！

第一，死疫苗打一針需要幾十塊錢，而且不是打一針，要連續(xù)三針，隔一段時(shí)間還得補(bǔ)第四針。不僅新生兒要打這個(gè)疫苗，所有七歲以下的易感人群都要打。中國(guó)需要打死疫苗的孩子上億，算經(jīng)濟(jì)賬，國(guó)家承擔(dān)不起。第二，給孩子打針注射涉及安全等各方面問題，需要培訓(xùn)龐大的專業(yè)防疫隊(duì)伍，這也不符合國(guó)情。第三，從專業(yè)技術(shù)上分析，死疫苗雖然能降低發(fā)病率，但控制“脊灰”流行的效果不甚滿意。其中最主要的原因是死疫苗只能產(chǎn)生體液免疫，而腸道對(duì)“脊灰”病毒仍然敏感，所以不能阻止野“脊灰”病毒在人群中的傳播。在“脊灰”的防御上，第一道防線在腸道，第二道防線在血液。因?yàn)椴《臼窍冉?jīng)口進(jìn)入腸道繁殖，再由淋巴管進(jìn)入血液，然后達(dá)到神經(jīng)組織。如果疫苗質(zhì)量差，注射次數(shù)不夠，血液中抗體維持時(shí)間短，那么仍有可能被感染，引起流行。這種情況已被美國(guó)、匈牙利、加拿大、以色列等國(guó)的觀察材料所證實(shí)。

顧方舟明白：死疫苗技術(shù)學(xué)會(huì)了也無用。正當(dāng)他陷于苦悶，進(jìn)退維谷之際，機(jī)會(huì)不期而至。

一天，顧方舟巧遇在病毒性腦炎研究所時(shí)的蘇聯(lián)同學(xué)，從老同學(xué)口中獲悉，美國(guó)已有三個(gè)研究組在研究減毒活疫苗，三組研究的方法是不同的。其中賽賓用組織培養(yǎng)技術(shù)作為減毒的手段取得重大進(jìn)展。1953~1956年間，賽賓用了9000只猴、150只黑猩猩進(jìn)行了這項(xiàng)研究，最后作出一小批試用疫苗。他先在133名成人志愿者上試用成功，然后分送給世界知名的“脊灰”實(shí)驗(yàn)室尋求合作。老同學(xué)還告訴他，蘇聯(lián)和美國(guó)有一個(gè)技術(shù)協(xié)定，雙方正在共同研究“脊灰”活疫苗，也叫減毒活疫苗。

顧方舟眼前一亮，自己曾經(jīng)工作學(xué)習(xí)過的研究所正在搞“脊灰”活疫苗，“那我一定要把‘脊灰’活疫苗的事情搞明白”。

如同虛構(gòu)的故事，第二個(gè)機(jī)遇再次垂青顧方舟。顧方舟在蘇聯(lián)的時(shí)候，恰逢莫斯科召開國(guó)際“脊灰”疫苗的學(xué)術(shù)會(huì)議，他代表中國(guó)參加。那是一個(gè)真正的國(guó)際大會(huì)，世界各國(guó)知名學(xué)者云集，他們辯論起來不留情面，兩派爭(zhēng)論得非常激烈。

一派學(xué)者主張用死疫苗，因?yàn)榘踩�。他們認(rèn)為活疫苗不能用，有的學(xué)者特別強(qiáng)調(diào)活疫苗之所以不能用，是因?yàn)樗�的毒力可能返祖。給孩子吃了以后，他得排泄出來，排出來就會(huì)傳播，傳播過程中疫苗病毒的毒力會(huì)不會(huì)恢復(fù)，是爭(zhēng)論最尖銳的一個(gè)問題。主張用活疫苗的學(xué)者則說，活疫苗腸道都可以免疫，因此免疫非常徹底。

兩派都有自己的論據(jù)，但誰也不能說服對(duì)方。傾向活疫苗的顧方舟最關(guān)心的是：活疫苗返祖現(xiàn)象到底是理論問題，還是現(xiàn)實(shí)問題，如何消除活疫苗的弊端。

會(huì)后，顧方舟抱著厚厚的會(huì)議論文，反復(fù)推敲琢磨，終于下定決心建議國(guó)家取消死疫苗方案，選擇活疫苗的技術(shù)路線。

經(jīng)過一番爭(zhēng)取，1959年6月，衛(wèi)生部發(fā)布了《關(guān)于小兒麻痹活毒疫苗大規(guī)模試用計(jì)劃（草案）》。活疫苗的技術(shù)路線終于確定下來，顧方舟如釋重負(fù)。他和他的團(tuán)隊(duì)將工作的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到活疫苗上，大家爭(zhēng)分奪秒不遺余力地努力學(xué)習(xí)，心中只有一個(gè)念頭——讓活疫苗在中國(guó)盡快落地生根，讓祖國(guó)的花朵不再凋零。

讓我的孩子先吃

1960年，春節(jié)。在醫(yī)學(xué)科學(xué)院等科研單位、成都生物制品研究所等生產(chǎn)單位的積極配合下，由顧方舟率領(lǐng)的試生產(chǎn)小組，在北京生物制品研究所生產(chǎn)出了中國(guó)第一批500萬人份“脊灰”活疫苗。

減毒活疫苗生產(chǎn)出來并不能立即使用，必須經(jīng)過嚴(yán)格甚至苛刻的層層檢定。所有檢定全部合格后才可以給全國(guó)的孩子們使用，即使一項(xiàng)檢定不達(dá)標(biāo)都不允許出廠。

參考蘇聯(lián)的活疫苗檢定流程，顧方舟帶領(lǐng)大家制定了包括近20個(gè)檢定項(xiàng)目及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。既要嚴(yán)格把控活疫苗“脊灰”病毒的含量，又要絕對(duì)保證活疫苗沒有其他的病毒雜菌摻入，他們得到了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部的通力支持。檢定所需的恒河猴均在兩歲以內(nèi)，以模擬學(xué)齡前兒童的體征。將活疫苗注入猴子腦內(nèi)、脊髓內(nèi)是一項(xiàng)關(guān)鍵的毒理實(shí)驗(yàn)，既可檢定活疫苗的單位病毒含量是否合格，又能發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

所有關(guān)口檢驗(yàn)合格簽字通過后，還必須經(jīng)過三期臨床檢驗(yàn)。它是最后的一關(guān)，但必須用人來進(jìn)行檢定，準(zhǔn)確地說，必須用學(xué)齡前的兒童做試驗(yàn)。

國(guó)產(chǎn)第一批500萬人份“脊灰”活疫苗就差臨床檢驗(yàn)這最后的一關(guān)了，檢定需要十來個(gè)學(xué)齡前的兒童，用誰家的孩子呀？

“我是組長(zhǎng)，我?guī)ь^。”顧方舟抱來他當(dāng)時(shí)唯一的孩子。“我們家小東不到一歲，符合條件算一個(gè)，你們還有誰愿意參加？”

后來，實(shí)驗(yàn)室同事的五六個(gè)孩子都參加了這個(gè)試驗(yàn)，人數(shù)很快就湊齊了。當(dāng)然，如果一點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)都沒有還做試驗(yàn)干嗎？所以顧方舟抱小東參加試驗(yàn)也沒有跟夫人說。后來她知道了也沒埋怨顧方舟。顧方舟想，自己的孩子不吃，讓別人孩子去吃，這不太仗義。

減毒活疫苗服用確實(shí)簡(jiǎn)單利索，孩子蘸著饅頭或餅干吃一次就行，既不需要消毒打針也不需要連續(xù)多次。服后觀察一個(gè)月，重點(diǎn)在第一周和第二周。當(dāng)時(shí)正值六七月份，而“脊灰”的流行高峰季節(jié)就是在6~9月這幾個(gè)月。當(dāng)時(shí)顧方舟還是心懷忐忑，擔(dān)心在流行的季節(jié)里做這個(gè)安全試驗(yàn)，萬一撞上了怎么辦？所以試驗(yàn)前他特別強(qiáng)調(diào)說：咱們事先都得給孩子做化驗(yàn)，看孩子做試驗(yàn)合不合格。做到對(duì)試驗(yàn)負(fù)責(zé)，對(duì)孩子負(fù)責(zé)。做第一期臨床試驗(yàn)的孩子，首先要沒有感染過“脊灰”病毒，血液里沒有“脊灰”病毒抗體，只有綜合抗體陰性的孩子才能夠入選。另外例行的體格檢查，孩子要健康，沒有疾病。

一個(gè)月過去了，孩子們都沒事，也不發(fā)燒，什么癥狀都沒有，平平安安地過來了。第一期臨床試驗(yàn)順利通過。不久，顧方舟帶著疫苗去衛(wèi)生部匯報(bào)工作，他當(dāng)著部長(zhǎng)的面說：我們大人吃沒問題，小孩吃了也沒有問題，臨床檢驗(yàn)證明是安全的。

第二期臨床試驗(yàn)不用動(dòng)員就有了更多的孩子試服。重點(diǎn)看他們的抗體增長(zhǎng)情況，以及其他指標(biāo)的變化。依然是什么癥狀都沒有，平平安安地過來了。二期臨床也順利通過了。

第三期的難度比較大，因?yàn)槿�期臨床試驗(yàn)要說明這個(gè)疫苗真正有流行病學(xué)的效果。前面是安全的效果，是免疫學(xué)的效果，說明抗體增長(zhǎng)了，孩子吃了沒問題，很安全�？墒沁@個(gè)病的發(fā)病率是以十萬分之幾來衡量的，人少看不出流行病學(xué)的效果。因此必須有足夠數(shù)量的孩子參與，才能證明這個(gè)活疫苗的效果。

由于對(duì)第一期、第二期臨床試驗(yàn)結(jié)果心里有了底，加之正值“脊灰”流行期，在試驗(yàn)與預(yù)防并舉的思路下，決定三期臨床在北京等11個(gè)城市進(jìn)行，經(jīng)過流行季節(jié)檢測(cè)，最后統(tǒng)計(jì)效果，預(yù)計(jì)投入400萬人份活疫苗，7歲以下的孩子服用這個(gè)疫苗。

很快，各地捷報(bào)頻傳，初戰(zhàn)告捷。

一粒糖丸定乾坤

液體減毒活疫苗在使用前需要稀釋、保存、低溫運(yùn)輸?shù)缺匾獥l件，大規(guī)模使用非常不方便。保存不當(dāng)即會(huì)發(fā)生失效事故，而且時(shí)有浪費(fèi)現(xiàn)象發(fā)生。當(dāng)顧方舟獲悉國(guó)外已有活疫苗糖丸后，立即向時(shí)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長(zhǎng)沈其震建議上馬固體糖丸。在沈其震支持下，顧方舟率領(lǐng)董德樣、聞仲權(quán)，先后與上海信誼藥廠技術(shù)人員一道，群策群力，反復(fù)試驗(yàn)，解決了配方、冷加工工藝、糖丸中病毒疫苗均勻度以及檢測(cè)方法等技術(shù)難題。經(jīng)測(cè)試，糖丸疫苗在各種溫度下保存的時(shí)間明顯超過液體疫苗，免疫效果與液體劑型完全一致，無任何不良反應(yīng)。糖丸劑型“脊灰”疫苗試制成功，為活疫苗大規(guī)模使用及向邊遠(yuǎn)地區(qū)推廣創(chuàng)造了條件。

1962年底，活疫苗在北京、上海、云南三地的315萬人中試用，1963年向全國(guó)各大城市推廣。兩年的實(shí)踐證明有顯著的流行病學(xué)效果。例如上海市，1962年市區(qū)以及1963年全市90％以上的5歲以下小兒服了3個(gè)型糖丸疫苗，這兩年的“脊灰”流行被完全控制。市區(qū)脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率降為1.5/10萬，比1959年的41.7/10萬下降了96.4％。

糖丸活疫苗研制成功并在全國(guó)推廣使用后，給控制脊髓灰質(zhì)炎流行奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。1964年以前，由于疫苗數(shù)量有限，只能在大城市使用。但是，如不向中小城市以及廣大農(nóng)村地區(qū)推廣使用，全國(guó)的脊髓灰質(zhì)炎流行就不能得到有效控制。1963年12月，醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所主動(dòng)提出擴(kuò)大生產(chǎn)的要求。經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院同意并報(bào)衛(wèi)生部批準(zhǔn)，1964年1月，國(guó)家下達(dá)了年產(chǎn)6000萬人份糖丸疫苗的任務(wù)。這個(gè)產(chǎn)量是以往的4倍。

從1964年開始，糖丸疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)，具備了使用方便、供應(yīng)全國(guó)廣大城鄉(xiāng)的能力，我國(guó)開始進(jìn)入了全面控制脊髓灰質(zhì)炎流行的歷史階段。據(jù)1972年到1975年統(tǒng)計(jì)，4年間向全國(guó)共分發(fā)了3個(gè)型疫苗各4億多人份，其中80～90％都用于小市鎮(zhèn)和農(nóng)村。

1975年，由原來的Ⅱ型、Ⅲ型糖丸疫苗，研制出Ⅱ＋Ⅲ型雙價(jià)混合型后，又開始研制三價(jià)混合型糖丸疫苗。試驗(yàn)證明，當(dāng)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種型別活疫苗同時(shí)服用，疫苗病毒在人體腸道繁殖時(shí)，Ⅱ型病毒會(huì)對(duì)Ⅰ、Ⅲ型病毒產(chǎn)生干擾，影響免疫效果。為此，加緊對(duì)疫苗中所含各型病毒劑量配比與免疫效果之間的關(guān)系的研究，終于在1985年探索出了最佳配比方案，研制出Ⅰ＋Ⅱ＋Ⅲ型三價(jià)糖丸疫苗，服用后免疫效果很好。

多價(jià)糖丸的檢定方法國(guó)際上沒有先例，生物所的科研人員經(jīng)過努力，建立了中國(guó)自己的檢定方法，檢定室又做了多價(jià)糖丸的病毒滴度、病毒含量的檢定實(shí)驗(yàn)。檢定合格后，多價(jià)疫苗開始供應(yīng)全國(guó)。

三價(jià)糖丸疫苗的研制成功，不僅解決了疫苗病毒液半成品的供應(yīng)問題，同時(shí)提高了工效，降低了成本，更方便了使用。1986年在全國(guó)推廣應(yīng)用后，為中國(guó)徹底消滅脊髓灰質(zhì)炎提供了最有力的武器。